Troben una nova estratègia per aturar la metàstasi al càncer de pulmó

Un equip de científics de l' Institut Sloan Kettering, liderat pel barceloní Joan Massagué, ha identificat la via de senyalització cel·lular STING com una peça clau per impedir que cèl·lules canceroses latents progressin fins a convertir-se en tumors agressius mesos, o fins i tot anys, després d'haver escapat d'un tumor primari.

Les troballes, publicades a la revista Nature, suggereixen que els fàrmacs que activen STING podrien ajudar a prevenir la propagació del càncer a nous llocs de l'organisme, un procés conegut com a metàstasi.

En models de ratolí de càncer de pulmó, el tractament que estimulava la via STING ajudava a eliminar les cèl·lules canceroses persistents ia evitar que progressessin a metàstasis agressives. Conegudes com a micrometàstasi, aquestes cèl·lules, que es poden trobar individualment o en petits grups, són massa petites per ser detectades amb les proves d'imatge habituals.

"La majoria de les morts per càncer es deuen a metàstasi", apunta Massagué, doctor i autor principal de l'estudi, a més de director de l'Institut Sloan Kettering. "Qualsevol cosa que puguem fer per evitar que aquestes cèl·lules es tornin a despertar o per ajudar el sistema immunitari a eliminar-les podria ser de gran benefici per a moltes persones".

Aquesta investigació va identificar un paper fins ara desconegut de la senyalització STING en la supressió del desenvolupament de metàstasis agressives". Fins i tot quan un tumor primari es tracta amb èxit, les cèl·lules que s'han desprès del tumor solen romandre a l'organisme en un estat latent que els permet eludir la detecció del sistema immunitari durant anys, i després, una vegada que les cèl·lules latents han desenvolupat noves característiques que els ajuden a sobreviure, es poden despertar i iniciar de nou el creixement descontrolat.

En lloc de centrar-se en les fases avançades de la malaltia, quan ja han aparegut metàstasis grans i agressives, els investigadors es van centrar en les fases inicials, és a dir, després que el càncer s'hagi desenvolupat però abans que s'hagi pogut consolidar amb èxit a noves parts del cos, segons va apuntar Jing Hu, investigador principal del laboratori Massagué i primer autor de l'estudi.

"Per exemple, gairebé la meitat dels pacients diagnosticats d'adenocarcinoma de pulmó a estadi 1 o 2 desenvoluparan metàstasi", apunta. "En el moment del diagnòstic creiem que en molts d'aquests pacients ja s'hauran desprès algunes cèl·lules canceroses del seu tumor primari i s'hauran desplaçat a altres òrgans, on romandran en estat latent fins que despertin i generin allò que anomenem metàstasis espontànies o per disrupció ".

Moltes d'aquestes cèl·lules canceroses que es desprenen d'un tumor primari moriran durant el viatge pel torrent sanguini fins a arribar a òrgans llunyans, però les que sobreviuen aprenen a adaptar-se a les agressions i tensions del cos humà. "Al principi, les cèl·lules tumorals no es troben en un entorn favorable, així que s'han d'adaptar i desenvolupar el seu propi nínxol d'autosuficiència fins que estan llestes, finalment, per despertar i començar una metàstasi de creixement ràpid. La interacció amb el sistema immunitari de la persona és molt important per a aquest procés”, detalla el metge.

Utilitzant models de ratolí de metàstasi en fase inicial de càncer de pulmó, l'equip de recerca va fer un cribratge genètic per observar l'activitat dels gens de les cèl·lules tumorals que són importants per a les interaccions amb el sistema immunitari de l'hoste. Així van identificar la via STING (acrònim de stimulator of interferon gens ) com a supressora dels brots metastàsics.

"Això té molt sentit per a nosaltres perquè se sap que la senyalització STING és important per desencadenar una resposta immunitària contra les cèl·lules malaltes per virus o per mutacions canceroses", afegeix Hu.

Els investigadors van descobrir que l'expressió de STING canvia a les diferents fases de la metàstasi. A la fase latent, l'activitat de STING és baixa, i les cèl·lules latents són excel·lents per ocultar-se de les defenses immunitàries.

En sortir de la fase latent i entrar a la fase proliferativa, les cèl·lules metastàsiques comencen a tenir una major activitat de STING. Això les fa més vulnerables als atacs del sistema immunitari. Però les cèl·lules que sobreviuen a aquest coll d'ampolla per generar grups més grans, anomenats macrometàstasis, mostren novament nivells reduïts de STING, cosa que les fa més resistents al sistema immunitari.

"Això significa que aquestes cèl·lules tumorals seran reconegudes de forma diferent pel sistema immunitari en les diferents fases del desenvolupament de la metàstasi", va afegir Massagué, que va dir que "l'ús d'activadors de STING juntament amb aquesta finestra de més activitat de STING a les cèl·lules canceroses revifades podria ser una oportunitat per ajudar les defenses immunitàries de l'organisme a destruir-les".

De fet, quan els científics van augmentar artificialment la senyalització de STING en aquestes agressives cèl·lules metastàsiques, van atreure més defensors immunitaris com les cèl·lules assassines naturals i les cèl·lules T, que es van abalançar sobre elles per acabar amb elles.

I quan els científics van activar STING en ratolins que no tenien cèl·lules immunitàries clau, la metàstasi es va continuar desenvolupant, cosa que apunta a un paper crític de STING en el reclutament de cèl·lules immunitàries per atacar les cèl·lules canceroses.

Tot i això, aquestes diminutes micrometàstasis són molt més fàcils d'estudiar en ratolins que en persones. Així que, per comprovar l'aplicabilitat de les seves troballes, els científics van comparar les seves observacions als models de ratolí amb petites quantitats de cèl·lules canceroses trobades als ganglis limfàtics de pacients amb càncer de pulmó en fase inicial. El que van observar en els pacients va corroborar el que havien descobert al laboratori.

L'equip també va identificar una nova funció de la molècula de senyalització TGF-beta a la supressió de l'activitat de STING durant la fase latent de la metàstasi.

Els fàrmacs que augmenten l'activitat de STING, coneguts com a agonistes de STING, ja s'estan avaluant en alguns assajos clínics, assenyala Hu, però aquests assajos són per a pacients amb càncers avançats, quan ja han aparegut metàstasis agressives. Aleshores, les cèl·lules tumorals ja han remodelat el seu entorn local per protegir-se millor dels atacs del sistema immunitari de l'hoste.

"A les primeres fases de la metàstasi, els agonistes de STING poden tenir un efecte millor", va assegurar el doctor Hu. "En aquest moment, el tumor encara no ha establert plenament per a si un microentorn que evada el sistema immunitari, i la senyalització de STING dins de les cèl·lules tumorals serà més gran".

En última instància, els investigadors esperen col·laborar amb els metges per desenvolupar un assaig clínic que abordi les vulnerabilitats acabades de descobrir de les micrometàstasis en pacients amb malaltia en fase inicial. Una possibilitat seria aprofitar STING per eliminar les cèl·lules abans que puguin començar a produir metàstasi. Una altra possibilitat seria intentar mantenir les cèl·lules en estat latent per sempre.

Fins que això sigui possible, el laboratori que lidera Massagué segueix explorant la capacitat dels agonistes de STING per destruir les cèl·lules metastàsiques persistents, així com les possibles oportunitats d'aprofitar el TGF-beta contra la metàstasi en estadis primerencs.