Investigadors aconsegueixen silenciar els gens del cromosoma extra de la Síndrome de Down

Un equip d'investigadors ha presentat aquest dimarts la primera evidència que el defecte genètic subjacent responsable de la trisomia 21, també coneguda com a síndrome de Down, es pot suprimir en cultius de laboratori de cèl·lules mare derivades del pacient. En concret, canvis del genoma complet silencien el cromosoma extra, com van explicar en la reunió anual de la Societat Americana de Genètica Humana, que se celebra aquest any a Boston (Estats Units).

Les persones amb síndrome de Down neixen amb un cromosoma 21addicional, que es tradueix en una gran varietat d'efectes nocius físics i cognitius. En cultius de laboratori de cèl·lules de pacients amb síndrome de Down, els científics van usar amb èxit una avançada eina d'edició del genoma per silenciar els gens en el cromosoma extra, neutralitzant-los, relata Jeanne Lawrence, professora de Biologia Cel·lular i del Desenvolupament en la Facultat de Medicina de la Universitat de Massachusetts, en Worcester, Estats Units.

Lawrence i el seu equip van comparar les cèl·lules mare trisómicas derivades de pacients amb síndrome de Down en les quals el cromosoma 21 addicional va ser silenciat amb cèl·lules idèntiques de pacients que estaven sense tractar. Els experts van identificar defectes en la proliferació o creixement ràpid de les cèl·lules no tractades i la diferenciació o especialització de cèl·lules del sistema nerviós no tractades, unes fallades que es van invertir en les cèl·lules mare trisómicas en les quals es va silenciar el cromosoma 21.

"El silenciamient de la trisomia 21 mitjançant la manipulació d'un sol gen en les cèl·lules vives en cèl·lules de laboratori supera el primer obstacle important per al desenvolupament d'una potencial "teràpia del cromosoma", va assenyalar Lawrence, la presentació del qual aquest dimarts comporta una actualització dels resultats sobre els quals aquesta investigadora i el seu col·legues van informar a principis d'aquest any en la revista 'Nature'.

En la seva presentació en aquest fòrum de la Societat Americana de Genètica Humana, Lawrence va descriure l'ús de la nova eina de correcció per examinar els canvis en l'expressió gènica resultants del silenciamiento del cromosoma extra. Aquestes modificacions en l'expressió gènica no es limitaven al cromosoma 21, sinó que eren en tot el genoma.

"De fet, els resultats indiquen que els canvis més importants es troben en els gens no codificats en el cromosoma 21", va concretar la doctora Lawrence, que també va proporcionar una major perspectiva sobre les diferents línies d'investigació obertes per aquests resultats i que segueixen en el seu laboratori .

COM EL SILENCIAMIENT DE GENS PER AL GÈNERE

L'enfocament utilitzat per Lawrence i el seu equip es va inspirar en el procés natural que silencia una còpia dels dos cromosomes X determinants del sexe dels mamífers femenins durant el desenvolupament embrionari. En els homes, els cromosomes determinants del sexe són X i I, i el silenciamiento de gens ajuda a mantenir similars patrons d'expressió de gens del cromosoma X en les femelles i els mascles.

Per comprendre aquest procés biològic, Lawrence i els seus col·laboradors van començar a estudiar fa diversos anys el gen d'inactivación de X (XIST), que codifica una gran molècula d'ARN no codificante. En cultius cel·lulars en laboratori, aquesta molècula cobreix la superfície d'un dels cromosomes X de les femelles de mamífers, de manera que XIST actua bloquejant permanentment l'expressió o el nivell d'activitat dels gens en el cromosoma X afectat.

Lawrence i el seu equip van imitar aquest procés natural mitjançant la inserció del gen XIST en el nucli del fèrtil gen del cromosoma 21 extra en cultius de laboratori de cèl·lules mare pluripotentes de pacients amb síndrome de Down. Abans de prendre aquest pas, van demostrar que un gran transgén podria inserir-se amb èxit en un lloc específic mitjançant l'ús de la tecnologia de nucleasa amb dits de zinc.

En les cèl·lules de laboratori, els autors van trobar que l'ARN del gen inserit amb XIST va induir una sèrie de modificacions epigenètiques que transcripcionalmente van silenciar els gens del cromosoma extra 21. Els investigadors van trobar que la PPA, que codifica la proteïna precursora de beta- amiloide, va ser un dels gens silenciats en el cromosoma 21 recobert de XIST.

Les mutacions en APP causen l'acumulació de beta- amiloide que condueix a la malaltia d'inici primerenc d'Alzheimer familiar, va recordar el doctor Lawrence. La sobrexpresión d'APP està lligada a la malaltia d'Alzheimer que es produeix en molts pacients amb síndrome de Down. "Aquesta estratègia general es podria estendre a estudiar altres alteracions cromosòmiques com la trisomia 13 i 18 , que solen ser fatal en els primers dos anys de vida", augura Lawrence.