Una estratègia farmacològica impedeix que els tumors més agressius generin resistència a la quimioteràpia

Un treball liderat pel Centre Nacional d'Investigacions Oncològiques (CNIO), en col·laboració amb investigadors del Centre Weill Cornell Medicine i Pfizer Inc (Estats Units), proposa una nova estratègia farmacològica combinada per evitar la resistència  del càncer de pàncrees a la quimioteràpia, i així aconseguir que els tractaments puguin eliminar aquestes cèl·lules tumorals de manera eficaç.

El treball, que es publica a la revista 'Cancer Cell', recorda que un dels problemes més freqüents quan es tracta un càncer és que els tumors desenvolupin resistència enfront de les teràpies, és a dir, que en cert punt dels tractaments aquests deixin de resultar efectius per aturar el tumor.

"Això és especialment rellevant en pacients amb metàstasi, els que solen sotmetre a freqüents canvis de tractament per aquest motiu, i també en càncer de pàncrees, on les cèl·lules tumorals es recuperen del dany que els provoca la quimioteràpia en tan sols uns dies", assenyala el CNIO en un comunicat.

Una de les característiques pròpies del càncer és l'alteració del cicle cel·lular, és a dir, l'alteració de l'activitat normal relacionada amb el creixement, maduració i mort de les cèl·lules. En aquest sentit, hi ha unes molècules anomenades CDK4 i CDK6 que estan implicades en el creixement cel·lular descontrolat que acaba generant una massa tumoral.

En els últims anys, s'han desenvolupat uns fàrmacs que inhibeixen l'acció de CDK4 i CDK6 i són molt eficaços per aturar el creixement de el càncer de mama avançat. El seu ús clínic ja està aprovat als Estats Units des del 2015 i Europa des del 2017 per a les pacients d'aquest tipus de càncer, en combinació amb teràpia hormonal. "L'èxit d'aquesta combinació l'ha convertit en el tractament estàndard per a aquestes pacients. No obstant això, fins ara no estava clar si aquests beneficis es podrien estendre a altres tipus de càncer", expliquen.

Un problema dels inhibidors de CDK4/6 ve donat pel seu mecanisme d'acció que impedeix que les cèl·lules tumorals es divideixin. La major part de les quimioteràpies actuals -com els derivats de platí o taxol, entre d'altres-, actuen només precisament sobre les cèl·lules tumorals que s'estan dividint.

Per tant, explica Marcos Malumbres, cap del grup de Divisió Cel·lular i Càncer del CNIO i investigador principal de el projecte, "si inhibim CDK4/6 i evitem així que aquestes cèl·lules es divideixin, impedim que les quimioteràpies funcionin correctament. Per aquest motiu, fins ara s'ha cregut que no podíem combinar els inhibidors de CDK4/6 amb quimioteràpia clàssica".

El treball s'ha desenvolupat tant en models de ratolí modificats genèticament com en ratolins amb empelts de pacients amb adenocarcinoma de pàncrees, un dels tumors més agressius i de pitjor pronòstic.

Durant el seu treball predoctoral al CNIO, la investigadora Beatriz Salvador va decidir dissenyar una nova estratègia en la qual els inhibidors de CDK4/6 siguin usats, no a el mateix temps que la quimioteràpia, sinó després de la quimioteràpia per impedir la recuperació de les cèl·lules tumorals. Els resultats de la feina mostren que aplicar els inhibidors de CDK4/6 a continuació dels fàrmacs comunament usats en diversos tumors metastàtics impedeix que les cèl·lules tumorals resisteixin aquests tractaments i tornin a créixer després de subministrar quimioteràpia.

Mentre que les cèl·lules tumorals tractades amb taxol o altres agents reparen en pocs dies el mal que els han produït aquests agents terapèutics, el tractament addicional amb inhibidors de CDK4/6 impedeix aquesta reparació de les cèl·lules tumorals i fa que continuïn acumulant mal, evitant així que segueixin creixent.

"Tots els animals tractats amb aquesta combinació van mostrar un tumor estable, mentre que els ratolins que no van ser tractats amb ella van morir ràpidament", continua Malumbres, que assenyala que poder utilitzar inhibidors de CDK4/6 per impedir que les cèl·lules tumorals es recuperin d'aquests tractaments pot obrir noves vies per millorar l'eficàcia d'aquestes teràpies en diversos tipus de càncer, que en l'actualitat es tracten amb radioteràpia o quimioteràpia clàssiques.

És a dir, aquesta troballa podria impactar positivament en milers de pacients que es tracten en l'actualitat amb aquestes teràpies. "No obstant això, aquesta estratègia ha de ser validada a la clínica. Actualment estem en contacte amb companyies farmacèutiques per moure aquesta proposta a assajos clínics, probablement en càncer de mama i de pulmó", conclouen.